ดินแดนแถบนี้ มีชนชาติ ข่า ส่วย อพยพมาจากกรุงศรีสัตนาคนหุตเข้ามาอาศัยอยู่ ตั้งแต่ก่อนสมัยกรุงรัตนโกสินทร์ ครั้นในสมัยรัชกาลที่ 1 แห่งกรุงรัตนโกสินทร์ พระองค์ทรงคิดจะรวบรวมผู้คนที่แตกกระจัดกระจายจากภัยสงครามให้มาอยู่เป็นกลุ่มก้อน ดังนั้นถ้าใครสามารถรวบรวมผู้คนได้มากและอยู่กันอย่างมั่นคงก็จะได้รับแต่งตั้งเป็นเจ้าเมือง ด้วยเหตุนี้ในปี พ.ศ. 2329 ท้าวคำผง ซึ่งได้รวบรวมผู้คนอพยพมาตั้งหลักแหล่งทำกินอยู่ ณ บริเวณห้วยแจระแม อันเป็นที่ราบริมแม่น้ำมูล และต่อมาภายหลังมีความชอบจากการนำกำลังเข้าช่วยกองทัพไทยตีเมืองนครจำปาศักดิ์ จึงได้รับพระมหากรุณาธิคุณโปรดเกล้าฯ ให้ยกบ้านแจระแมเป็นเมืองอุบลราชธานี และแต่งตั้งให้ท้าวคำผง เป็นพระปทุมวรราชสุริยวงศ์เจ้าเมือง ภายหลังได้ย้ายเมืองมาตั้งใหม่ที่ "ดงอู่ผึ้ง" อันเป็นที่ตั้งจังหวัดในปัจจุบัน โดยมีเมืองเทียบเท่าชั้นจัตวาขึ้นอยู่รวม 7 เมือง

ในสมัยรัชกาลที่ 5 ก่อนจัดการปกครองแบบเทศาภิบาล เมืองอุบลราชธานีถูกรวมอยู่ในบริเวณหัวเมืองลาวกาว ต่อมาในปี พ.ศ. 2442 ได้เปลี่ยนชื่อเป็นมณฑลตะวันออกเฉียงเหนือ โดยมีเมืองอุบลราชธานีเป็นที่ตั้งมณฑล และเปลี่ยนชื่อใหม่อีกครั้งหนึ่ง ในปี พ.ศ. 2443 เป็นมณฑลอีสาน

ในปี พ.ศ. 2468 เนื่องจากภาวะเศรษฐกิจตกต่ำ จึงลดฐานะมณฑลอุบลราชธานี ลงเป็นเพียงจังหวัดหนึ่ง ของมณฑลนครราชสีมา จนกระทั่งยุบเลิกมณฑลในปี พ.ศ. 2476 จึงกลายเป็นจังหวัดอุบลราชธานีตั้งแต่นั้นมา